مروری بر سندرم X شکننده

• انوع جهش ها در سندرم  X  شکننده کدام اند؟
• علائم و نشانه های بیماری  سندرم X شکننده چیست؟  
• راه های تشخیص سندرم  X  شکننده چیست؟
• تست های مورد استفاده سندرم X شکننده چیست؟
• ژن FMR1 چیست؟
• درمان ها

Fragile X یا سندرم X شکننده یا سندرم Martin-Bell، بیماری ژنتیکی است که توسط کروموزوم X به ارث می رسد و یکی از دلایل اصلی عقب ماندگی ذهنی در فرد می باشد. عقب ماندگی ذهنی  شدید حدودا 0.3-0.4% از افراد جامعه را تشکیل می دهد. ژن های مرتبط با کروموزوم X، عامل 25% از عقب ماندگی های ذهنی در اقایان و 10% از مشکلات یادگیری در خانم ها می باشد. سندرم X شکننده در  30 تا 50% از خانواده های با سابقه عقب ماندگی ذهنی در اقایان دیده شده است. این سندرم، پس از سندرم داون، بزرگترین عامل عقب ماندگی ذهنی است. در این سندرم حدودا 35% از زنان حامل این جهش، نوعی اختلال ذهنی نشان می دهند.

این سندرم به دلیل تغییرات در ژن FMR1 رخ می دهد. این ژن پروتئینی به نام ‌ FMRP می سازد که برای تکامل و رشد مغز مورد نیاز می باشد. افرادی که دارای این سندرم می باشند، این پروتئین را تولید نمی کنند و یا بسیار کم تولید می کنند. این سندرم هم در زنان و هم در مردان دیده می شود اما عموما در زنان خفیف نر است.

فراوانی: این سندرم تقریبا 1 در 4000 در مردان و 1 در 8000 در زنان رخ میدهد.

تاریخچه: اولین باراین سندرم در سال 1943 توسط مارتین و بل شناسایی شد. و در سال 1991 ژن عامل این سندرم شناسایی گردید.

انوع جهش ها در سندرم X شکننده کدام اند؟

تقریبا همه ی موارد سندرم Fragile X در اثر تکرارهای سه تایی نوکلئوتید CGG در ناحیه ی ژن FMR1 به وجود آمده اند. این تکرار تولید کننده امینو اسید آرژنین است. این قطعه در فرد سالم حدود 5 تا 40 تکرار دارد اما تکرارهای بیش از 200 در بیماران دیده میشود که باعث ناپایداری این ناحیه و در نتیجه عدم فعالیت در این ژن و عدم تولید پروتئین مورد نظر می باشد. زنان و مردان حامل 55 تا 200 تکرار از این نوکلئوتید دارای “پیش جهش” می باشند و اغلب افراد دارای پیش جهش، از نظر ذهنی نرمال هستند.

در این سندرم  دو مشکل “جهش” و “پیش جهش” وجود دارد و نرمال یا غیرنرمال بودن یک آلل به تعداد تکرارهای آن ارتباط دارد. افرادی که پیش جهش را حمل می کنند، یک ناپایداری در سطح مولکولی به فرزندان خود به ارث می رسانند.

وقتی که انتقال این تکرارها از والد مرد به ظاهر سالم به ارث می رسد، معمولا جهشی با تعداد کمی تغیر نشان می دهد. همه ی دختران این مرد، حامل جهش عامل این سندرم می شوند اما عموما خودشان تحت تاثیر نیستند. اما وقتی که این جهش از والد زن انتقال می یابد، معمولا تعداد جهش از هر نسلی به نسل بعد افزایش می یابد.

همچنین متیلاسیون در این ژن نیز می تواند باعث از دست دادن عملکرد در این ژن بشود و در نتیجه باعث عدم فعالیت ژن سالم شود.

در زنان پیش جهش این ژن بر روی کروموزوم X می تواند منجر به افزایش تعداد تکرارها بیش از 200، در تخمک در حال توسعه باشد. این مسئله به معنای این است که زنان با پیش جهش، ریسک بیشتری برای فرزند دارای سندرم X شکننده دارند. اما پیش جهش این ژن در مردان از هر نسل به نسل دیگر به بیش از 200 نمی رسد. مردان حامل پیش جهش، این تغییرات را فقط به دخترانشان منتقل می کنند.

همچنین درصد بسیار کمی از افراد مبتلا به این سندرم، جهش از نوع نقطه ای دیده شده است.

علائم و نشانه های بیماری سندرم X شکننده چیست؟

تشخیص کلینیکی این سندرم با توجه به جنسیت فرد میتواند متفاوت باشد.

1-  تاخیر در رشد کودک حدودا از 12 ماهگی : تاخیر در راه رفتن و صحبت کردن و مشکلات در تکلم . تاخیر در رشد می تواند از اولین سال تولد کودک قابل مشاهده باشد اما معمولا در سال دوم و سوم با تاخیر در تکلم، نمود بیشتری دارد.

2- مشکلات یادگیری و حافظه

3- مشکلات رفتاری و خشونت: مانند آسیب به خود در سنین نوجوانی.

4- مشکلات خواب: در بسیاری از افراد بیمار مشکل در خوابیدن به علت اختلال در ترشح ملاتونین دیده شده است که به کمک دارو میتواند تا حدودی تنظیم گردد.

5- مشکلات رفتارهای اجتماعی مانند عدم تمرکز و بیش فعالی

6- تشنج و علائم صرع  نیز در 10تا 20 % کودکان پسر و 5 تا 10 % کودکان دختر دارای این سندرم دیده شده است.

7- تاریخچه عقب ماندگی ذهنی در خانواد

8- ارتباط چشمی ضعیف

9- 20% از زنان دارای این پیش جهش نقص تخمدان دارند.

10- ماکروارکیدیسم که در زمان قبل از بلوغ مشخص میشود.

11- صورت کشیده و باریک گوش های بزرگ و بیرون زده، تحرک بیش از حد مفصل و کف پای صاف. ویژگی های چهره می توانند خفیف باشند و با افزایش سن بیمار بیشتر مشخص می شوند.

12-خجالتی بودن بیش از حد، اضطراب و جویدن دست

مردان دارای این سندرم محدوده ی متوسط تا شدیدی از عقب ماندگی ذهنی دارند و زنان بیمار می توانند از هوش عادی تا میزان کمی عقب ماندگی را نشان دهند. همچنین اوتیسم نیز در این بیماران به تشخیص داده می شود.

معمولا یک همبستگی نزدیک بین سندرم X شکننده ،اوتیسم و ADHD وجود دارد. در مردان مبتلا به این سندرم حدودا 40 تا 67% و در زنان مبتلا حدود 20 تا 23%، اوتیسم نیز تشخیص داده شده است.

همچنین در این سندرم تغییر در ساختار مغز و مورفولوژی اعصاب نیز دیده شده است.

MRI مغزی از افراد مبتلا به این سندرم نشان دهنده ی مغز با حجم بزرگتر همراه با بطن های جنبی بزرگتر در مقایسه با افراد سالم نشان می دهند.

یکی دیگر از علائم این سندرم هیپوپلازی ورمیس مخچه یعنی کوچکی ورمیس می باشد.

افراد در این سندرم به سه گروه تقسیم می شوند:

• مردان با جهش کامل
• زنان با جهش کامل
• حامل های پیش جهش

حامل های پیش جهش می توانند هم زن و هم مرد باشند و ممکن است علائم بیماری را به صورت خفیف نیز نشان دهند.

راه های تشخیص سندرم X شکننده چیست؟

تشخیص این بیماری توسط آزمایشات DNA بر روی خون فرد بیمار انجام می شود. تشخیص این بیماری به اطرافیان بیمار کمک می کند تا جهش موجود در شجره نامه شان شناسایی شود. مراجعه به مشاوره ژنتیک قبل از انجام این تست الزامی می باشد.

این سندرم درمان قطعی ندارد. اما تراپی میتواند به بیمار برای راه رفتن، صحبت کردن و برقراری ارتباط مفید باشد. همچنین پزشک میتواند برای کنترل مشکلات رفتاری بیمار، دارو تجویز کند.

تست های مورد استفاده سندرم X شکننده چیست؟

تشخیص کلینیکی این سندرم با توجه به متنوع بودن علائم و شدت آن ها می تواند سخت باشد در نتیجه از تست های مولکولی برای تشخیص استفاده میشود.

تست مولکولی برای این سندرم دو مرحله دارد. یک تست PCR برای تشخیص تعداد تکرارها در ژن FMR1 در ناحیه ی Xq 27.3. و سپس یک تست ساترن بلات از DNA ژنومی برای تشخیص متیلاسیون این ناحیه برای مشخص کردن اندازه تکرارها انجام می شود. ترکیب PCR و ساترن بلات می تواند با حساسیت 99%، جهش های در ارتباط با سندرم Fragile X را شناسایی کند. همچنین از این تست ها برای تشخیص پیش جهش ها نیز میتوان استفاده کرد. در صورت عدم شناسایی جهش توسط این تست، میتوان از روش های whole genome sequencing نیز استفاده کرد.

پس از این که وجود این جهش در تست تشخیص داده شد، فرد بیمار و خانواده ی او باید به مشاوره ژنتیک مراجعه کنند و همچنین افراد دیگر خانواده که ریسک حمل این جهش یا پیش جهش را دارند، شناسایی شوند. امروزه درمان های مورد استفاده در این سندرم برای کنترل مشکلات رفتاری بیمار و کاهش علائم بیمار هستند.

ژن FMR1 چیست؟

در بازوی بلند کروموزوم X قرار دارد. در حالت نرمال این ژن تکرارهای 5 تا 44 تایی دارد و پروتئینی به نام FMRP تولید می کند. این پروتئین عملکردهای گسترده ای دارد. این پروتئین در رشد و تکامل مغز در دوران جنینی و کودکی نقش اساسی دارد. این پروتئین با اتصال به ریبوزوم ها باعث تنظیم تولید RNA های پیام آور که در سیناپس های عصبی دخالت دارند، می شود. همچنین این پروتئین در تنظیمات پایداری RNA ها و انتقالات در سطح سلولی و فراسلولی می شود. همچنین به تعدادی از کانال های یونی برای تنظیم فعالیتشان، متصل می شود. اختلال در این پروتئین باعث تخریب و عدم سنتز پروتئین های عصبی  می گردد.

درمان ها

درمان غیر دارویی در سنین پایین: شامل فیزیوتراپی، کاردرمانی و گفتاردرمانی و بررسی رفتار و ارتباط فرد برای آنالیز بیمار برای مشکلات رفتاری می تواند بسیار کمک کننده باشد. ورزش و تحرک نیز می تواند به رشد و گسترش مغزی و عصبی در دوران کودکی موثر باشد. در نوجوانان مداخلات رفتاری توسط والدین برای فرد بیمار، میتواند در مشکلات رفتاری مثل خشونت و بیش فعالی، حیاتی می باشد. همچنین تراپی هایی برای کاهش اضطراب و ترس در افراد بیمار می تواند به آن ها کمک کند.

درمان های هدفمند: برای مثال داروی متفورمین می تواند به میزان محدودی مشکلات رفتاری ناشی از این سندرم را کاهش دهد.

در زنان حامل این پیش جهش میتوان با آزمایش های قبل از تولد مثل نمونه برداری از پرزهای جفتی (CVS) و یا آمنیوسنتز، ابتلای جنین به این سندرم را  تشخیص داد تا به بارداری خاتمه داده شود. همچنین میتوان توسط IVF ، جنین سالم و فاقد جهش را به مادر انتقال داد.

:Refrences

Protic DD, Aishworiya R, Salcedo-Arellano MJ, Tang SJ, Milisavljevic J, Mitrovic F, Hagerman RJ, Budimirovic DB. Fragile X Syndrome: From Molecular Aspect to Clinical Treatment. Int J Mol Sci. 2022 Feb 9;23(4):1935. doi: 10.3390/ijms23041935. PMID: 35216055; PMCID: PMC8875233.

Garber KB, Visootsak J, Warren ST. Fragile X syndrome. Eur J Hum Genet. 2008 Jun;16(6):666-72. doi: 10.1038/ejhg.2008.61. Epub 2008 Apr 9. PMID: 18398441; PMCID: PMC4369150.